Différents articles écrits par des spécialistes reconnus dans les pathologies concernées sont publiés dans le Néphrogène N° 63. En avant première,

 

 

 

nous vous proposons de découvrir celui concernant le thème suivant :

Traitement et projets de recherche dans

les Syndromes de Bartter et Gitelman

 

Par Rosa Vargas-Poussou et Anne Blanchard

Service  de Génétique et Centre d’Investigation Clinique, HEGP. Centre de références de maladies rénales héréditaires de l’enfant et de l’adulte (MARHEA). Filière de maladies rénales (ORKID).

 

 

                         Rosa Vargas-Poussou                                       

 

 

 

                                                                                                                                                                                     Anne Blanchard                     

 

 

Dans les reins, chaque artère rénale se divise en un million de petits capillaires, les glomérules. Le liquide filtré par ces capillaires (urine primitive) s’écoule dans une sorte de tuyau, le tubule rénal, dont la fonction va être de déterminer ce qui va être remis dans le sang (réabsorbé) ou ajouté dans l’urine (sécrété). Ainsi, chaque jour, nos reins filtrent 180 litres d’eau et un kilo de sel (chlorure de sodium), mais n’en éliminent qu’ environ 1% dans les urines. Pour réabsorber le sodium, les cellules qui forment la paroi du tubule possèdent à leurs deux faces des systèmes de transport (transporteurs), sortes de petits bras capables de « prendre »  le sodium dans l’urine et le faire passer dans la cellule, et d’autres transporteurs qui font passer le sel et l’eau de la cellule vers le sang. Ces transporteurs ne sont pas les mêmes dans les différentes parties du tubule rénal, et certains sont la cible des diurétiques (médicaments qui diminuent la réabsorption de sel entraînant une augmentation du volume d’urine).Leur bon fonctionnement dépend parfois du fonctionnement d’autres transporteurs et des régulations par les hormones. En effet, lorsque le corps détecte qu’il manque de sel, des hormones sont libérées par les reins et les glandes surrénales pour aller indiquer aux cellules du tubule rénal qui fonctionnent normalement, qu’il faut retenir plus de sel.

 

Les syndromes de Bartter et Gitelman sont des maladies héréditaires autosomiques récessives[1], dues à des altérations des canaux et transporteurs participant à la réabsorption de sel dans 2 segments du néphrondistincts: la branche large ascendante de l’anse de Henle (Bartter) et le tube contourné distal (Gitelman) qui assurent respectivement la réabsorption de 25% et 7% du sel filtré. Les mutations dans les gènes codant pour au moins 7 transporteurs, ont comme conséquence la perte de fonction de ce transporteur occasionnant une perte de sel dans les urines. Pour pallier la perte de sel, notre organisme augmente la production d’une hormone (aldostérone) qui augmente la réabsorption de sel dans les parties du tubule rénale sensibles à cette hormone; mais le prix à payer pour cette adaptation est une perte de potassium dans les urines qui est responsable d’une diminution de la concentration de potassium dans le sang (hypokaliémie).

 

[1]Cela signifie que la maladie se manifeste seulement quand la personne a reçu en même temps de son père et de sa mère le gène défectueux. Si la personne ne reçoit qu’une seule copie défectueuse, elle est « porteur hétérozygote » et ne présente pas la maladie car la copie normale du gène compense le défaut de la copie anormale.

 

Le syndrome de Bartter est plus sévère et se manifeste le plus souvent en anténatal ou chez le nourrisson et est associé à une polyurie (volume d’urine augmenté), une hypercalciurie (excrétion augmenté de calcium dans les urines) alors que le syndrome de Gitelman se manifeste le plus souvent chez le grand enfant, l’adolescent ou l’adulte et est associé à une hypomagnésémie (diminution de la concentration de magnésium dans le plasma) et à une hypocalciurie (diminution de l’excrétion urinaire de calcium).

 

Le syndrome de Bartter ne  se complique que très rarement d’insuffisance rénale nécessitant le recours à la dialyse ou à la transplantation, ce qui n’est jamais le cas dans le syndrome de Gitelman. Un type de syndrome de Bartter rare est associé avec une surdité, mais l’audition est normale dans les autres types de Bartter. Dans le syndrome de Gitelman la carence en magnésium peut favoriser une chondrocalcinose, c’est à dire que l’apparition de dépôts de cristaux dans le cartilage des articulations ou dans les tendons, responsables de crises douloureuses articulaires (articulation très douloureuse, chaude) ou « pseudo goutte » se complique. Ces symptômes doivent être pris en charge par un rhumatologue qui doit être informé du syndrome de Gitelman.

 

 

 

Traitement :

 

À l’heure actuelle, il est impossible de restaurer la fonction du transporteur déficient, et la base du traitement est donc la supplémentation en sel, potassium et magnésium. Les personnes atteintes de ces syndromes doivent avoir un accès libre au sel. Ils ont presque toujours une tendance naturelle à manger salé qui doit être encouragée, en particulier chez l’enfant. En effet, des apports en sel suffisants sont nécessaires à une bonne hydratation et une bonne croissance. Cette recommandation de ne pas contrarier l’appétence pour le sel est valable également pour les patients sans symptômes, ce qui arrive parfois dans le syndrome de Gitelman. Chez les enfants, une supplémentation en sel est souvent nécessaire et peut être quantitativement très importante chez les personnes atteintes de syndrome de Bartter.

 

Il est usuel de proposer une supplémentation en potassium à tous les patients même s’ils sont asymptomatiques. Un objectif raisonnable est de ramener la kaliémie entre 3.0 et 3.5 mmol/l. La supplémentation en potassium  recommandée est le chlorure de potassium (et non les autres sels de potassium) réparti en plusieurs prises le long de la journée et de préférence avec les repas. 

 

Les aliments riches en potassium comme les jus de fruits, les noix, les fruits secs ou les bananes sont souvent proposés. Néanmoins, pour obtenir un apport suffisant en potassium, certains de ces aliments peuvent fournir une grande quantité de calories. Il convient donc d’individualiser ces apports alimentaires en fonction de l’âge, du poids et de l’état global de santé de chaque personne.

 

S’il existe une hypomagnésémie, il est important de la corriger car elle favorise l’hypokaliémie. Un objectif raisonnable est de la ramener aux alentours de 0.6 mmol/L. Même en l’absence d’hypomagnésémie, la présence d’une hypokaliémie justifie un apport de magnésium car il aide à mieux retenir le potassium. Les doses recommandées sont de 300 mg/jour de magnésium-élément chez l’adulte et de 5 mg/kg/jour chez l’enfant. L’efficacité de sels de magnésium est très variable car leur biodisponibilité (pourcentage de ce qui est ingéré effectivement apporté au sang) varie entre 2% (oxyde de magnésium)et 50% (pidolate de magnésium). Les doses élevées sont responsables de diarrhée car les 50% (ou plus) du magnésium non absorbés par l’intestin entrainent avec eux de l’eau.

 

Dans la plupart des cas les symptômes liés à l’hypokaliémie et à l’hypomagnésémie (fatigue, faiblesse musculaire, crampes, crises de tétanie et arythmies cardiaques) s’améliorent avec la supplémentation. Néanmoins la normalisation de la kaliémie est rare et il n’existe pas toujours de corrélation entre les concentrations de potassium et magnésium dans le sang et l’intensité des symptômes.  Pour chaque personne, il est important de trouver l’équilibre entre la dose, les concentrations sanguines, les manifestations cliniques et les effets secondaires des traitements.

 

 

Autres traitements :

 

Dans le syndrome de Bartter, l’altération du transport étant localisé dans un segment qui réabsorbe beaucoup de sel et qui permet indirectement aux reins de retenir l’eau, il existe une perte d’eau et de sel majeure difficile de compenser. L’indométacine (un anti-inflammatoire utilisé chez l’enfant) aide le rein à retenir eau et sel, ce qui permet de diminuer les besoins en supplémentations et de restaurer une bonne croissance.

 

Dans le syndrome de Gitelman, en cas de persistance d’une hypokaliémie symptomatique malgré une supplémentation bien suivie ou lorsque celle-ci est mal tolérée, l’utilisation de diurétiques permettant de limiter la perte de potassium peut être utile  (amiloride, spironolactone, canrénoate de potassium et éplérénone). Ils doivent être utilisés avec précaution car ils risquent d’entraîner une baisse trop importante de la tension. Ces médicaments ont en effet la propriété de bloquer l’échange sel/potassium provoqué par l’excès d’aldostérone et donc d’aggraver la perte de sel, ce qui fait baisser la tension. L’indométacine est également efficace dans le syndrome de Gitelman mais le risque de complications gastro intestinales et rénales doivent restreindre son indication au  retard de croissance chez l’enfant ou à la présence chez l’adulte d’une autre indication à un anti-inflammatoire, en particulier les douleurs articulaires associés à une chondrocalcinose.

 

Au cours de la grossesse, seule la supplémentation en potassium et magnésium est réellement recommandée. Ce qui est parfois difficile car la kaliémie baisse dès le début de la grossesse par rapport à l’état de base.

 

Protocoles de Recherche en cours :

 

Quelles sont les conséquences pour sa santé d’être transmetteur du syndrome de Gitelman (parents ou enfin d’une personne atteinte)

 

 

Un protocole de recherche clinique vient de se terminer, les résultats sont en cours d’analyse. Il s’agit de l’étude HEPHYGI (NCT02035046).Cette étude  compare trois groupes: personnes porteuses saines (transmetteur du syndrome, une seule copie anormale du gène), personnes atteintes d’un syndrome de Gitelman (deux copies anormales du gène) et personnes non atteintes, non porteuses(sujets ayant deux copies normales du gène). L’objectif est de rechercher chez les personnes porteuses saines les caractéristiques cliniques (pression artérielle) et biologiques du syndrome de Gitelman et en particulier une prédisposition au diabète et à d’autres anomalies métaboliques. En effet, la perte de potassium pourrait favoriser le développement d’un diabète (élévation du taux de sucre) et un excès de cholestérol ou de triglycérides (une autre graisse). Les recrutements dans cette étude multicentrique (CHU de Bordeaux, Limoges, Lyon, Paris et Toulouse) se sont échelonnés entre novembre 2013 et septembre 2016. Les données d’un total de 240 individus (80 de chaque groupe) seront analysées.

 

Des recherches supplémentaires sont nécessaires

 

De nombreuses questions restent en suspens parmi lesquelles : Quel est le niveau de preuve pour le bénéfice du traitement ? Quelle est la qualité de vie et  quels facteurs psycho-sociaux influent sur la perception des symptômes ? Existe-t-il un effet du sexe sur la maladie ? Existe-il une influence de la région géographique sur les manifestations de la maladie? Quelle est la prévalence des complications cardiovasculaires? Quel bilan cardiologique faire, à quelle fréquence ? Quelle est la fréquence de la chondrocalcinose dans le syndrome de Gitelman ? Doit-on contre- indiquer la pratique du sport ou la favoriser, laquelle ?  Quelle est l’espérance de vie ? Il existe clairement un besoin d’essais cliniques et de suivi de cohortes pour permettre de répondre à ces questions.

 

Registre de personnes atteintes de syndromes de Bartter et de Gitelman

Depuis 2011 le centre de référence   a constitué un suivi de cohorte de patients atteints de syndrome de Bartter et de Gitelman (Autorisation DR-2010-412). L’objectif est de déterminer la spécificité à long terme d’évolution des personnes atteintes d’un sous-type donné de Bartter ou de Gitelman. En effet, la découverte des sous-types est récente et  il existe peu de données de suivi de cohorte.

 

 

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