Les résultats détaillés de l’essai de phase III REPRISE évaluant l’efficacité et la tolérance du tolvaptan chez 1370 patients adultes atteints de polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) ont été annoncés.

 

 

Les patients inclus puis randomisés dans l’étude REPRISE, qui a duré un an, avaient une MRC (maladie rénale chronique) de stade 2 à stade 4 précoce (débit de filtration glomérulaire compris entre 65 et 25 mL/min/1,73 m2).

 

Les résultats de l’étude REPRISE montrent que le tolvaptan a une meilleure efficacité que le placebo sur le critère d’évaluation principal de cette étude, le déclin du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe).

 

Le déclin DFGe est un paramètre clef d’évaluation de la détérioration de la fonction rénale.

 

La variation du DFGe entre l’inclusion (baseline pré-traitement) et la fin de l’étude (suivi post- traitement), ajustée à la durée de l’étude pour chaque patient, est estimée à – 2,34 mL/min/1,73 m2 sur un an dans le bras tolvaptan contre – 3,61 mL/min/1,73 m2 sur un an dans le bras placebo. Le tolvaptan a donc permis une réduction de 35 % soit 1,27 mL/min/1.73 m2  sur un an (95 % CI 0,86 to 1,68 ;P < 0,001).

 

Ces données ont été présentées en « late breaking abstract », lors du congrès de l’ASN 2017 le 4 novembre à la Nouvelle-Orléans, et simultanément publiées en ligne sur le site du New England Journal of Medicine 1.

 

La PKRAD est une affection génétique évolutive touchant les reins, au cours de laquelle se développent progressivement des kystes qui se remplissent de liquide, induisant une augmentation de la taille des reins et altérant leur fonctionnement ; la plupart des patients progressent vers une insuffisance rénale3. La PKRAD est le type le plus commun de maladie kystique et la quatrième cause d’insuffisance rénale4. Environ 70 % des patients européens atteints de PKRAD voient leur état évoluer vers une insuffisance rénale chronique terminale à l’âge moyen de 58 ans5.

 

Vicente Torres, MD, PhD, Directeur du Centre de recherche translationnelle sur la PKRAD, à la Mayo Clinic (Rochester, USA) et investigateur principal de l’étude REPRISE, commente : « Dans le cadre de cette étude, le tolvaptan a ralenti la perte de la fonction rénale. Ces données représentent une étape majeure dans la recherche sur cette maladie.»

 

« Soulignons l’importance des résultats de l’étude REPRISE qui confirment et supportent l’utilité du tolvaptan pour les patients atteints de PKRAD », a déclaré Robert McQuade, PhD., Vice-président exécutif et Directeur stratégie d’Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.

 

Avec les résultats des précédentes études pivots, les résultats de l’étude REPRISE constituent la base de la réponse à la « Complete Response Letter» publiée en août 2013 par la Food and Drug Administration (FDA), et qu’Otsuka a soumis à la FDA pour l’enregistrement du tolvaptan comme traitement des patients atteints de PKRAD.

 

À propos de la phase III de l’étude REPRISE

 

REPRISE était une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo chez des patients adultes atteints de PKRAD et présentant une maladie rénale chronique de stade 2 à stade 4 précoce. Après une période de huit semaines de pré-randomisation, constituée de trois séquences successives de placebo puis de tolvaptan, 1370 patients atteints de PKRAD ont été randomisés selon un ratio 1:1, se répartissant en un groupe tolvaptan (90 ou 120 mg par jour) et un groupe placebo. La durée de traitement était de 12 mois. Le critère principal d’évaluation mesurait la variation du DFGe depuis la période de référence de prétraitement jusqu’au suivi d’après traitement, ajusté en fonction de la durée de l’étude pour chaque patient.

 

Le critère secondaire évaluait la pente de déclin du DFGe, qui dérive des pentes individuelles de chaque patient, et qui est ajustée à la durée des observations, exprimée en année.

 

Cette analyse utilisait l’ensemble des valeurs de créatinine sérique collectées durant la phase de pré- randomisation (mais uniquement les valeurs récoltées au cours des phases de run-in tolvaptan et placebo car étaient exclues celles provenant de la phase de titration du tolvaptan), la période de 12 mois du double insu et enfin durant la période de suivi post-traitement. Dans cette étude, les patients traités par tolvaptan présentent un déclin de leur fonction rénale significativement moindre, de3,16 mL/min/1,73m2 sur un an, que les patients ayant reçu du placebo 4,17 mL/min/1,73m2 sur un an (p < 0,0001).

 

Les principaux résultats de tolérance (collectés mensuellement) étaient pour la plupart des cas généralement conformes aux données des études pivotales précédentes.

 

Après randomisation, les patients qui ont reçu le tolvaptan ont présenté plus fréquemment des polyuries, des nycturies, des sensations de soif, des polydipsies, des sécheresses buccales, de la fatigue et des diarrhées, tandis que ceux ayant reçu le placebo ont présenté des œdèmes périphériques, les douleurs rénales et les infections de l’urètre de façon plus fréquentes. La plupart des effets indésirables liés au traitement étaient de sévérité légère ou modérée. Dans la période de traitement en double aveugle, les tests hépatiques de 5,6 % des patients du groupe tolvaptan étaient sensiblement anormaux (3 fois la limite supérieure de la normale), contre 1,2 % parmi les patients du groupe placebo. Les taux de transaminases sont revenus à la normale après interruption de la prise de tolvaptan et aucun patient n’a montré d’augmentation concomitante de bilirubine supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale. Dans l’étude, les mesures de minimisation des risques ont consisté en une surveillance mensuelle des paramètres hépatiques et ont contribué à limiter les risques de toxicité hépatique sévère.

 

Otsuka a collaboré avec la FDA à l’élaboration du protocole pour cette étude clinique en suivant le processus d’ « évaluation de protocole spéciale » afin de répondre à la « Complete Reponse Letter » (Lettre de réponse complète) publiée par l’agence dans le cadre d’une demande d’enregistrement du tolvaptan en tant que nouveau médicament pour le traitement de la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) en 2013. Dans les prochaines semaines, la FDA dira si la réponse de l’entreprise est complète et si l’examen réglementaire peut se poursuivre.

 

À propos du Tolvaptan

 

Le tolvaptan est un antagoniste sélectif des récepteurs V2 à la vasopressine. En bloquant de façon sélective le site de fixation de la vasopressine sur les récepteurs V2, le tolvaptan, dans des études précliniques, a diminué la prolifération de kystes et la sécrétion de liquide, réduisant ainsi la croissance des kystes.6   Dans une étude de phase III précédente, le tolvaptan a démontré une réduction de la croissance rénale ainsi qu’un ralentissement du déclin de la fonction rénale versus placebo7.

 

Le Tolvaptan est approuvé pour le traitement des patients adultes atteints de PKRAD au Japon, en Europe, au Canada, en Corée du Sud, en Suisse, à Hong Kong et en Australie (voir les informations de prescription locale pour des indications spécifiques dans chaque pays).

 

En Europe, le tolvaptan est indiqué pour ralentir la progression du développement des kystes et de l’insuffisance rénale dans la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) chez l’adulte atteint d’une maladie rénale chronique (MRC) de stade 1 à 3 à l’initiation du traitement, avec des signes d’évolution rapide de la maladie.

 

En France, la Haute Autorité de Santé (HAS) a déterminé la place dans la stratégie thérapeutique du tolvaptan pour la réserver aux seuls patients avec un DFG > 30 ml/min/1,73 m2 et avec une néphromégalie importante associée à un risque de perte de fonction rénale (un volume rénal ajusté à la taille > 600 ml/m à l’IRM ; ≥ 630 ml/m à l’échographie ou une longueur des reins > 16,7 cm à l’IRM ;16,8 à l’échographie.) et des signes d’évolution rapide de la maladie tels que la présence de manifestations cliniques (douleurs rénales, ou hémorragie ou infection intra-kystique, hématurie macroscopique) ou une perte significative du DFG d’au moins 5 ml/min/an (appréciée par les formules du MDRD, CKD-EPI ou par la clairance de la créatinine).

 

1 Torres V. et al., « Le Toplovan ralentit la baisse du DFG estimé chez les cas avancés d’ADPKD ». Exposé #SA-OR121. Présenté le samedi 4 novembre lors de la Kidney week 2017 de la Société Américaine de Néphrologie (ASN)

2     European    Medicines    Agency    (2015),    « Dénominations    des    maladies    rares »     :     EU/3/13/1175.      Disponible  à                 : http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp curl=pages/medicines/human/orphans/2013/09/human_orphan_001257.jsp&mid=WC0b01ac058001d12b (consulté pour la dernière fois en octobre 2017)

3  National Kidney Foundation (2017), « Polykystose rénale ». Disponible à : https://www.kidney.org/atoz/content/polycystic (consulté pour la dernière fois en octobre 2017)

4 Chebib F., Torres V. et al., « Polykystose rénale type dominant : Programme d’études principal 2016. » Am J Kidney Dis. Mai 2016 ; 67(5):792-810.

5 Spithoven EM, Kramer A, Meijer E et al., « L’analyse des données du registre de l’ERA-EDTA indique que les traitements conventionnels pour la maladie chronique de rein ne réduisent pas la nécessité d’une thérapie de remplacement rénal dans les cas de polykystose rénale type dominant. » Kidney Int 2014;86:1244–1252

6 Reif G.A., Yamaguchi T. et al., « Le tolvaptan empêche la prolifération cellulaire dépendante de l’ERK, la sécrétion de Cl et la croissance in vitro de kystes des cellules humaines d’ADPKD stimulées par vasopressine. » AM J Physiol Physiol rénal 2011 ; 301 : F1005-F1013

7 Torres V. E. et al., « Le tolvaptan chez les patients atteints de polykystose rénale type dominant. » The New England Journal of Medicine 2012 ; 367 : 2407-2418. Disponible à : http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1205511#t=article (consulté pour la dernière fois en octobre 2017)

(Source : Caducee.net)
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Le mot de la présidente

Chers Amis, Je suis impliquée depuis longtemps dans la détresse causée par les maladies rénales génétiques rares... Lire la suite